La respuesta a proteínas mal plegadas como nexo fisiopatológico entre diabetes tipo 2 y enfermedad hepática esteatósica metabólica

Resumo

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) representan dos de las condiciones crónicas no transmisibles de mayor impacto en América Latina y comparten factores de riesgo, mecanismos fisiopatológicos y elevada coexistencia clínica. La presente revisión narrativa analiza el papel del estrés crónico del retículo endoplásmico y la activación sostenida de la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) como mecanismo molecular unificador de ambas enfermedades. Se describen los tres brazos canónicos de la UPR (IRE1α, PERK y ATF6), su transición desde una respuesta adaptativa hacia una patológica, y su contribución diferencial a la disfunción y apoptosis de la célula β pancreática, a la resistencia periférica a la insulina y a la progresión hepática desde esteatosis hacia esteatohepatitis metabólica (MASH) y fibrosis. Se discute además el circuito sistémico bidireccional que vincula el páncreas y el hígado bajo metainflamación mediada por la UPR. Finalmente, se revisan las dianas terapéuticas emergentes, incluyendo chaperonas químicas (TUDCA, 4-PBA), inhibidores selectivos de los sensores de la UPR e intervenciones fisiológicas, con énfasis en su pertinencia para el contexto sanitario latinoamericano.