Recepção: 09-05-2026
Aprovação: 15-06-2026
pág. 1168
DOI: https://doi.org/10.61616/rvdc.v7i2.1621
La respuesta a proteínas mal plegadas como nexo fisiopatológico
entre diabetes tipo 2 y enfermedad hepática esteatósica
metabólica
Narcisa Anabel Mera Ortiz
https://orcid.org/0009-0004-6683-3360
na.mera@uta.edu.ec
Universidad Técnica de Ambato
Ambato-Ecuador
RESUMEN
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción
metabólica (MASLD) representan dos de las condiciones crónicas no transmisibles de mayor
impacto en América Latina y comparten factores de riesgo, mecanismos fisiopatológicos y
elevada coexistencia clínica. La presente revisión narrativa analiza el papel del estrés crónico
del retículo endoplásmico y la activación sostenida de la respuesta a proteínas mal plegadas
(UPR) como mecanismo molecular unificador de ambas enfermedades. Se describen los tres
brazos canónicos de la UPR (IRE1α, PERK y ATF6), su transición desde una respuesta
adaptativa hacia una patológica, y su contribución diferencial a la disfunción y apoptosis de
la célula β pancreática, a la resistencia periférica a la insulina y a la progresión hepática desde
esteatosis hacia esteatohepatitis metabólica (MASH) y fibrosis. Se discute además el circuito
sistémico bidireccional que vincula el páncreas y el hígado bajo metainflamación mediada por
la UPR. Finalmente, se revisan las dianas terapéuticas emergentes, incluyendo chaperonas
químicas (TUDCA, 4-PBA), inhibidores selectivos de los sensores de la UPR e intervenciones
fisiológicas, con énfasis en su pertinencia para el contexto sanitario latinoamericano.
Palabras clave: Estrés del retículo endoplásmico, Respuesta a proteínas mal plegadas,
Diabetes mellitus tipo 2, Enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica,
Resistencia a la insulina
Licencia
Este trabajo está bajo una licencia Creative Commons Attribution 4.0 International.
pág. 1169
The unfolded protein response as a pathophysiological link
between type 2 diabetes and metabolic dysfunction-associated
steatotic liver disease
ABSTRACT
Type 2 diabetes mellitus (T2D) and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease
(MASLD) are two of the most impactful non-communicable chronic conditions in Latin
America and share risk factors, pathophysiological mechanisms and a high degree of clinical
coexistence. This narrative review analyzes the role of chronic endoplasmic reticulum stress
and sustained activation of the unfolded protein response (UPR) as a unifying molecular
mechanism for both diseases. The three canonical branches of the UPR (IRE1α, PERK and
ATF6) are described, along with their transition from an adaptive to a pathological response
and their differential contribution to pancreatic β cell dysfunction and apoptosis, peripheral
insulin resistance and the hepatic progression from steatosis to metabolic dysfunction-
associated steatohepatitis (MASH) and fibrosis. The bidirectional systemic circuit linking
pancreas and liver under UPR-mediated metaflammation is also discussed. Finally, emerging
therapeutic targets are reviewed, including chemical chaperones (TUDCA, 4-PBA), selective
inhibitors of UPR sensors and physiological interventions, with emphasis on their relevance
to the Latin American healthcare context.
Keywords: Endoplasmic reticulum stress, Unfolded protein response, Type 2 diabetes
mellitus, Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, Insulin resistance
License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International license.
The unfolded protein response as a pathophysiological link
between type 2 diabetes and metabolic dysfunction-associated
steatotic liver disease
ABSTRACT
Type 2 diabetes mellitus (T2D) and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease
(MASLD) are two of the most impactful non-communicable chronic conditions in Latin
America and share risk factors, pathophysiological mechanisms and a high degree of clinical
coexistence. This narrative review analyzes the role of chronic endoplasmic reticulum stress
and sustained activation of the unfolded protein response (UPR) as a unifying molecular
mechanism for both diseases. The three canonical branches of the UPR (IRE1α, PERK and
ATF6) are described, along with their transition from an adaptive to a pathological response
and their differential contribution to pancreatic β cell dysfunction and apoptosis, peripheral
insulin resistance and the hepatic progression from steatosis to metabolic dysfunction-
associated steatohepatitis (MASH) and fibrosis. The bidirectional systemic circuit linking
pancreas and liver under UPR-mediated metaflammation is also discussed. Finally, emerging
therapeutic targets are reviewed, including chemical chaperones (TUDCA, 4-PBA), selective
inhibitors of UPR sensors and physiological interventions, with emphasis on their relevance
to the Latin American healthcare context.
Keywords: Endoplasmic reticulum stress, Unfolded protein response, Type 2 diabetes
mellitus, Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, Insulin resistance
License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International license.
pág. 1170
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades metabólicas crónicas representan uno de los mayores desafíos sanitarios
del siglo XXI, y América Latina concentra una carga desproporcionada de su impacto (Chew
et al., 2023; Rojas et al., 2022). La Federación Internacional de Diabetes proyecta que el
número de personas con diabetes en la región de América del Sur y Central aumentará un 46
% hasta alcanzar los 52 millones para 2050, con una prevalencia estimada del 12,3 % en
adultos (Chachaima-Mar et al., 2025). En México, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
representa más del 95 % de los casos y su prevalencia alcanzó el 18,4 % de los adultos en 2023
(Reyes-García et al., 2026). La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción
metabólica (MASLD, del inglés metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease),
denominación adoptada en 2023 por consenso Delphi internacional en sustitución del
término enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD, del inglés non-alcoholic fatty liver
disease), presenta una distribución geográfica igualmente preocupante (Huang et al., 2025).
América Latina exhibe la prevalencia regional más alta del mundo, con estimaciones recientes
del 44,4 %, atribuible a la convergencia de obesidad, sedentarismo, patrones dietéticos
hipercalóricos y predisposiciones genéticas (Diaz et al., 2025; Feng et al., 2025). La
coexistencia de ambas condiciones es habitual: en pacientes con DM2, la MASLD es una
comorbilidad frecuente, y aproximadamente dos de cada tres de estos pacientes desarrollan
esteatohepatitis metabólica (MASH, del inglés metabolic dysfunction-associated
steatohepatitis), con un 15 % que progresa a fibrosis avanzada (Colaci et al., 2024).
A pesar de la magnitud epidemiológica del problema, los mecanismos moleculares que
vinculan la obesidad, la resistencia a la insulina y la disfunción hepática no se han revisado de
forma integrada en la literatura científica en español, lo que constituye un vacío que la
presente revisión busca llenar. La hipótesis articuladora de este trabajo es que un
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades metabólicas crónicas representan uno de los mayores desafíos sanitarios
del siglo XXI, y América Latina concentra una carga desproporcionada de su impacto (Chew
et al., 2023; Rojas et al., 2022). La Federación Internacional de Diabetes proyecta que el
número de personas con diabetes en la región de América del Sur y Central aumentará un 46
% hasta alcanzar los 52 millones para 2050, con una prevalencia estimada del 12,3 % en
adultos (Chachaima-Mar et al., 2025). En México, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
representa más del 95 % de los casos y su prevalencia alcanzó el 18,4 % de los adultos en 2023
(Reyes-García et al., 2026). La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción
metabólica (MASLD, del inglés metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease),
denominación adoptada en 2023 por consenso Delphi internacional en sustitución del
término enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD, del inglés non-alcoholic fatty liver
disease), presenta una distribución geográfica igualmente preocupante (Huang et al., 2025).
América Latina exhibe la prevalencia regional más alta del mundo, con estimaciones recientes
del 44,4 %, atribuible a la convergencia de obesidad, sedentarismo, patrones dietéticos
hipercalóricos y predisposiciones genéticas (Diaz et al., 2025; Feng et al., 2025). La
coexistencia de ambas condiciones es habitual: en pacientes con DM2, la MASLD es una
comorbilidad frecuente, y aproximadamente dos de cada tres de estos pacientes desarrollan
esteatohepatitis metabólica (MASH, del inglés metabolic dysfunction-associated
steatohepatitis), con un 15 % que progresa a fibrosis avanzada (Colaci et al., 2024).
A pesar de la magnitud epidemiológica del problema, los mecanismos moleculares que
vinculan la obesidad, la resistencia a la insulina y la disfunción hepática no se han revisado de
forma integrada en la literatura científica en español, lo que constituye un vacío que la
presente revisión busca llenar. La hipótesis articuladora de este trabajo es que un
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denominador molecular común permite explicar la coexistencia clínica y epidemiológica de la
DM2 y la MASLD: el estrés crónico del retículo endoplásmico (RE) y la activación sostenida de
la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR, del inglés unfolded protein response). El marco
teórico que sustenta este trabajo es la teoría de la proteostasis celular, propuesta
originalmente por Balch y colaboradores en 2008, que conceptualiza al equilibrio entre
síntesis, plegamiento y degradación proteica como un sistema integrado cuya disfunción
crónica subyace a múltiples enfermedades complejas (Balch et al., 2008). Sobre esta base, la
fisiología de la UPR fue caracterizada de forma seminal por Ron y Walter en 2007 (Ron &
Walter, 2007), y su conexión específica con las enfermedades metabólicas fue establecida por
los trabajos de Özcan y colaboradores en el laboratorio de Hotamisligil entre 2004 y 2010 (J.
Lee & Ozcan, 2014), así como por los estudios de Kaufman y colaboradores sobre el papel de
PERK en la célula β pancreática (Schroder & Kaufman, 2006). Estos trabajos constituyen los
pilares conceptuales sobre los que se ha desarrollado el campo durante las últimas dos
décadas.
Los antecedentes investigativos en MASLD y DM2 han evolucionado desde una perspectiva
centrada en la resistencia periférica a la insulina hacia un modelo molecular más integrado.
La revisión de Hotamisligil en Cell (2010) introdujo el concepto de metainflamación,
vinculando el estrés del RE con la inflamación de bajo grado característica de la obesidad
(Hotamisligil, 2010). Más recientemente, las revisiones de Lebeaupin y colaboradores en
Journal of Hepatology, 2018 (Lebeaupin et al., 2018) y de Han y Kaufman en Trends in
Endocrinology and Metabolism 2017 consolidaron el papel de la UPR en la patogénesis
hepática y pancreática, respectivamente (Han & Kaufman, 2017). En los últimos cinco años,
la literatura ha incorporado además dianas terapéuticas específicas, ensayos clínicos en fase
II y III con moduladores de la UPR, y la nueva nomenclatura MASLD/MASH adoptada en 2023.
denominador molecular común permite explicar la coexistencia clínica y epidemiológica de la
DM2 y la MASLD: el estrés crónico del retículo endoplásmico (RE) y la activación sostenida de
la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR, del inglés unfolded protein response). El marco
teórico que sustenta este trabajo es la teoría de la proteostasis celular, propuesta
originalmente por Balch y colaboradores en 2008, que conceptualiza al equilibrio entre
síntesis, plegamiento y degradación proteica como un sistema integrado cuya disfunción
crónica subyace a múltiples enfermedades complejas (Balch et al., 2008). Sobre esta base, la
fisiología de la UPR fue caracterizada de forma seminal por Ron y Walter en 2007 (Ron &
Walter, 2007), y su conexión específica con las enfermedades metabólicas fue establecida por
los trabajos de Özcan y colaboradores en el laboratorio de Hotamisligil entre 2004 y 2010 (J.
Lee & Ozcan, 2014), así como por los estudios de Kaufman y colaboradores sobre el papel de
PERK en la célula β pancreática (Schroder & Kaufman, 2006). Estos trabajos constituyen los
pilares conceptuales sobre los que se ha desarrollado el campo durante las últimas dos
décadas.
Los antecedentes investigativos en MASLD y DM2 han evolucionado desde una perspectiva
centrada en la resistencia periférica a la insulina hacia un modelo molecular más integrado.
La revisión de Hotamisligil en Cell (2010) introdujo el concepto de metainflamación,
vinculando el estrés del RE con la inflamación de bajo grado característica de la obesidad
(Hotamisligil, 2010). Más recientemente, las revisiones de Lebeaupin y colaboradores en
Journal of Hepatology, 2018 (Lebeaupin et al., 2018) y de Han y Kaufman en Trends in
Endocrinology and Metabolism 2017 consolidaron el papel de la UPR en la patogénesis
hepática y pancreática, respectivamente (Han & Kaufman, 2017). En los últimos cinco años,
la literatura ha incorporado además dianas terapéuticas específicas, ensayos clínicos en fase
II y III con moduladores de la UPR, y la nueva nomenclatura MASLD/MASH adoptada en 2023.
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A pesar de estos avances, las revisiones de calidad en lengua española son escasas y
desactualizadas, lo que limita el acceso de la comunidad biomédica iberoamericana a un
cuerpo de conocimiento con implicaciones clínicas directas para una región con la mayor
carga global de estas enfermedades.
El presente trabajo se desarrolla en el contexto de un sistema sanitario latinoamericano que
enfrenta simultáneamente una transición epidemiológica acelerada, recursos diagnósticos
limitados para la evaluación de la MASLD y una creciente necesidad de biomarcadores no
invasivos accesibles. Su aporte respecto a la literatura previa consiste en tres aspectos: la
integración mecanística de la UPR como nexo unificador de la DM2 y la MASLD bajo un marco
fisiopatológico común, la incorporación sistemática de la nomenclatura MASLD/MASH
adoptada en 2023, y la traducción del estado actual del conocimiento mecanístico hacia
implicaciones terapéuticas y de biomarcadores relevantes para el contexto regional.
El objetivo general de esta revisión es analizar los mecanismos moleculares de la UPR en la
patogénesis de la DM2 y la MASLD, con énfasis en los tres sensores canónicos del estrés del
RE (IRE1α, PERK y ATF6) y en las dianas terapéuticas emergentes derivadas de su modulación.
Como objetivos específicos, este trabajo busca describir las cascadas de señalización de cada
brazo de la UPR y su transición desde una respuesta adaptativa hacia una patológica; analizar
la evidencia mecanística y clínica que vincula el estrés crónico del RE con la disfunción de la
célula β pancreática y la resistencia periférica a la insulina; revisar el papel de la UPR en la
progresión de la MASLD hacia MASH y fibrosis hepática; integrar ambas condiciones bajo el
concepto de la UPR como mecanismo fisiopatológico unificador; y discutir las implicaciones
terapéuticas actuales, incluyendo chaperonas químicas, inhibidores selectivos de los sensores
y moduladores fisiológicos de la proteostasis.
A pesar de estos avances, las revisiones de calidad en lengua española son escasas y
desactualizadas, lo que limita el acceso de la comunidad biomédica iberoamericana a un
cuerpo de conocimiento con implicaciones clínicas directas para una región con la mayor
carga global de estas enfermedades.
El presente trabajo se desarrolla en el contexto de un sistema sanitario latinoamericano que
enfrenta simultáneamente una transición epidemiológica acelerada, recursos diagnósticos
limitados para la evaluación de la MASLD y una creciente necesidad de biomarcadores no
invasivos accesibles. Su aporte respecto a la literatura previa consiste en tres aspectos: la
integración mecanística de la UPR como nexo unificador de la DM2 y la MASLD bajo un marco
fisiopatológico común, la incorporación sistemática de la nomenclatura MASLD/MASH
adoptada en 2023, y la traducción del estado actual del conocimiento mecanístico hacia
implicaciones terapéuticas y de biomarcadores relevantes para el contexto regional.
El objetivo general de esta revisión es analizar los mecanismos moleculares de la UPR en la
patogénesis de la DM2 y la MASLD, con énfasis en los tres sensores canónicos del estrés del
RE (IRE1α, PERK y ATF6) y en las dianas terapéuticas emergentes derivadas de su modulación.
Como objetivos específicos, este trabajo busca describir las cascadas de señalización de cada
brazo de la UPR y su transición desde una respuesta adaptativa hacia una patológica; analizar
la evidencia mecanística y clínica que vincula el estrés crónico del RE con la disfunción de la
célula β pancreática y la resistencia periférica a la insulina; revisar el papel de la UPR en la
progresión de la MASLD hacia MASH y fibrosis hepática; integrar ambas condiciones bajo el
concepto de la UPR como mecanismo fisiopatológico unificador; y discutir las implicaciones
terapéuticas actuales, incluyendo chaperonas químicas, inhibidores selectivos de los sensores
y moduladores fisiológicos de la proteostasis.
pág. 1173
El retículo endoplásmico y la homeostasis proteica
El retículo endoplásmico (RE) es un orgánulo de membrana presente en todas las células
eucariotas y constituye el principal sitio de síntesis, plegamiento y modificación
postraduccional de las proteínas destinadas a la vía secretora, a la membrana plasmática o a
otros compartimentos celulares (Kuzu et al., 2025; Sak et al., 2024; Schwarz & Blower, 2016).
Se estima que aproximadamente un tercio del proteoma celular transita por el RE, lo que
convierte a este orgánulo en un nodo central de la biología celular. Dentro de su lumen, el
plegamiento proteico es un proceso activo y altamente coordinado que depende de
condiciones fisicoquímicas estrictas (Kuzu et al., 2025). Estas condiciones incluyen un
ambiente oxidante que favorece la formación de puentes disulfuro, concentraciones
adecuadas de calcio iónico (Ca²⁺) y la acción de un conjunto especializado de proteínas
chaperonas y enzimas foldasa (Kettel & Karagöz, 2024).
Entre las chaperonas del RE, la proteína de unión a inmunoglobulinas BiP, también
denominada GRP78 (del inglés 78 kDa glucose-regulated protein), ocupa un lugar central (A.
S. Lee, 2025; Rao et al., 2002). BiP reconoce segmentos hidrofóbicos expuestos en proteínas
incompletamente plegadas y se une a ellos, evitando su agregación y facilitando sucesivos
ciclos de plegamiento mediante un mecanismo dependiente de la hidrólisis de ATP (Nishikawa
et al., 1994; Pobre et al., 2019). BiP cumple además una función adicional como sensor
maestro del estrés del RE (Kimata et al., 2004; Melo et al., 2022). En condiciones basales
mantiene inactivos a los tres sensores de la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR, del
inglés unfolded protein response), denominados IRE1α, PERK y ATF6, mediante unión directa
a sus dominios luminales (Kopp et al., 2019; Shen et al., 2005). Cuando se acumulan proteínas
mal plegadas en el lumen, BiP se disocia de estos sensores y se une preferentemente a los
sustratos aberrantes, lo que desencadena la activación de la UPR (Kopp et al., 2019; J. Li et al.,
El retículo endoplásmico y la homeostasis proteica
El retículo endoplásmico (RE) es un orgánulo de membrana presente en todas las células
eucariotas y constituye el principal sitio de síntesis, plegamiento y modificación
postraduccional de las proteínas destinadas a la vía secretora, a la membrana plasmática o a
otros compartimentos celulares (Kuzu et al., 2025; Sak et al., 2024; Schwarz & Blower, 2016).
Se estima que aproximadamente un tercio del proteoma celular transita por el RE, lo que
convierte a este orgánulo en un nodo central de la biología celular. Dentro de su lumen, el
plegamiento proteico es un proceso activo y altamente coordinado que depende de
condiciones fisicoquímicas estrictas (Kuzu et al., 2025). Estas condiciones incluyen un
ambiente oxidante que favorece la formación de puentes disulfuro, concentraciones
adecuadas de calcio iónico (Ca²⁺) y la acción de un conjunto especializado de proteínas
chaperonas y enzimas foldasa (Kettel & Karagöz, 2024).
Entre las chaperonas del RE, la proteína de unión a inmunoglobulinas BiP, también
denominada GRP78 (del inglés 78 kDa glucose-regulated protein), ocupa un lugar central (A.
S. Lee, 2025; Rao et al., 2002). BiP reconoce segmentos hidrofóbicos expuestos en proteínas
incompletamente plegadas y se une a ellos, evitando su agregación y facilitando sucesivos
ciclos de plegamiento mediante un mecanismo dependiente de la hidrólisis de ATP (Nishikawa
et al., 1994; Pobre et al., 2019). BiP cumple además una función adicional como sensor
maestro del estrés del RE (Kimata et al., 2004; Melo et al., 2022). En condiciones basales
mantiene inactivos a los tres sensores de la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR, del
inglés unfolded protein response), denominados IRE1α, PERK y ATF6, mediante unión directa
a sus dominios luminales (Kopp et al., 2019; Shen et al., 2005). Cuando se acumulan proteínas
mal plegadas en el lumen, BiP se disocia de estos sensores y se une preferentemente a los
sustratos aberrantes, lo que desencadena la activación de la UPR (Kopp et al., 2019; J. Li et al.,
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2008; Z. Li et al., 2025). Otras chaperonas relevantes incluyen la calnexina y la calreticulina,
que participan en el plegamiento de glicoproteínas mediante un ciclo de unión dependiente
de glucosa, y la proteína disulfuro isomerasa (PDI, del inglés protein disulfide isomerase),
responsable de la formación y reorganización de puentes disulfuro (Z. Li et al., 2025).
El conjunto de mecanismos que mantienen la capacidad de plegamiento del RE en equilibrio
con la demanda proteica recibe el nombre de proteostasis del RE (Hotamisligil, 2010). Este
equilibrio puede ser perturbado por diversos estímulos fisiológicos y patológicos. En el
contexto metabólico, los principales disruptores de la proteostasis del RE son el exceso de
ácidos grasos saturados, particularmente el ácido palmítico, que altera la composición lipídica
de la membrana del RE y compromete su función; la hiperglucemia sostenida, que promueve
la glicosilación aberrante de proteínas; la acumulación de colesterol libre en la membrana del
RE; la depleción de las reservas de Ca²⁺ luminal; y el incremento en la demanda de síntesis
proteica asociado a estados de hipersecreción, como el que enfrentan las células β
pancreáticas durante la resistencia a la insulina (Hetz & Dillin, 2025; J.-H. Lee & Lee, 2022;
Medinas et al., 2025). Todos estos factores confluyen en la obesidad y el síndrome
metabólico, lo que explica por qué el estrés crónico del RE es una característica molecular
común en la DM2 y la MASLD.
Cuando la capacidad de plegamiento del RE es superada de manera transitoria, la activación
de la UPR constituye una respuesta adaptativa orientada a restaurar la homeostasis (Gawlak-
Socka et al., 2026; Lake et al., 2014). Esta respuesta reduce la carga de síntesis proteica global,
incrementa la expresión de chaperonas y activa la degradación de proteínas mal plegadas por
el sistema ubiquitina proteasoma a través de un proceso denominado degradación asociada
al RE (ERAD, del inglés ER-associated degradation)(Ajoolabady, Lindholm, et al., 2022; Ma &
Hendershot, 2004). Cuando el estrés del RE persiste de manera crónica y la homeostasis no
2008; Z. Li et al., 2025). Otras chaperonas relevantes incluyen la calnexina y la calreticulina,
que participan en el plegamiento de glicoproteínas mediante un ciclo de unión dependiente
de glucosa, y la proteína disulfuro isomerasa (PDI, del inglés protein disulfide isomerase),
responsable de la formación y reorganización de puentes disulfuro (Z. Li et al., 2025).
El conjunto de mecanismos que mantienen la capacidad de plegamiento del RE en equilibrio
con la demanda proteica recibe el nombre de proteostasis del RE (Hotamisligil, 2010). Este
equilibrio puede ser perturbado por diversos estímulos fisiológicos y patológicos. En el
contexto metabólico, los principales disruptores de la proteostasis del RE son el exceso de
ácidos grasos saturados, particularmente el ácido palmítico, que altera la composición lipídica
de la membrana del RE y compromete su función; la hiperglucemia sostenida, que promueve
la glicosilación aberrante de proteínas; la acumulación de colesterol libre en la membrana del
RE; la depleción de las reservas de Ca²⁺ luminal; y el incremento en la demanda de síntesis
proteica asociado a estados de hipersecreción, como el que enfrentan las células β
pancreáticas durante la resistencia a la insulina (Hetz & Dillin, 2025; J.-H. Lee & Lee, 2022;
Medinas et al., 2025). Todos estos factores confluyen en la obesidad y el síndrome
metabólico, lo que explica por qué el estrés crónico del RE es una característica molecular
común en la DM2 y la MASLD.
Cuando la capacidad de plegamiento del RE es superada de manera transitoria, la activación
de la UPR constituye una respuesta adaptativa orientada a restaurar la homeostasis (Gawlak-
Socka et al., 2026; Lake et al., 2014). Esta respuesta reduce la carga de síntesis proteica global,
incrementa la expresión de chaperonas y activa la degradación de proteínas mal plegadas por
el sistema ubiquitina proteasoma a través de un proceso denominado degradación asociada
al RE (ERAD, del inglés ER-associated degradation)(Ajoolabady, Lindholm, et al., 2022; Ma &
Hendershot, 2004). Cuando el estrés del RE persiste de manera crónica y la homeostasis no
pág. 1175
se restablece, la misma maquinaria inicia programas de muerte celular (Ajoolabady, Liu, et al.,
2022). La transición entre una UPR adaptativa y una UPR patológica es un punto de inflexión
crítico en la fisiopatología de las enfermedades metabólicas y se analiza en detalle en las
secciones siguientes (Figura 1).
Mecanismos moleculares de la UPR
La respuesta a proteínas mal plegadas comprende tres vías de señalización paralelas, cada
una iniciada por un sensor transmembrana distinto anclado en la membrana del RE
(Bergmann & Molinari, 2018). Estos sensores son la enzima requerida por inositol 1α (IRE1α,
del inglés inositol-requiring enzyme 1α), la quinasa del RE similar a la proteína quinasa R
(PERK, del inglés PKR-like ER kinase) y el factor de transcripción activador 6. En condiciones
basales, los tres se mantienen inactivos mediante su unión al dominio luminal de
BiP/GRP78(ATF6) (Z. Liu et al., 2023). La acumulación de proteínas mal plegadas interrumpe
esta interacción y permite la activación de IRE1α, PERK y ATF6 con el inicio de sus respectivas
cascadas de señalización (J. He et al., 2024; Meiseles et al., 2025). Aunque los tres brazos se
activan de forma coordinada, presentan cinéticas, efectores y consecuencias funcionales
distintos.
IRE1α: el sensor más conservado evolutivamente
IRE1α es la rama más antigua de la UPR desde el punto de vista evolutivo, conservada desde
levaduras hasta mamíferos (Mori, 2022). Tras su disociación de BiP, IRE1α dimeriza y se trans-
autofosforila, lo que activa su dominio ribonucleasa (RNasa) (Belyy et al., 2022). La actividad
RNasa de IRE1α cataliza un splicing no convencional del ARN mensajero del factor de unión a
la caja X 1 (XBP1, del inglés X-box binding protein 1), mediante la escisión de un intrón de 26
nucleótidos que genera la isoforma empalmada XBP1s (del inglés spliced) (Mukherjee &
Belyy, 2026). XBP1s actúa como factor de transcripción activo que induce la expresión de
se restablece, la misma maquinaria inicia programas de muerte celular (Ajoolabady, Liu, et al.,
2022). La transición entre una UPR adaptativa y una UPR patológica es un punto de inflexión
crítico en la fisiopatología de las enfermedades metabólicas y se analiza en detalle en las
secciones siguientes (Figura 1).
Mecanismos moleculares de la UPR
La respuesta a proteínas mal plegadas comprende tres vías de señalización paralelas, cada
una iniciada por un sensor transmembrana distinto anclado en la membrana del RE
(Bergmann & Molinari, 2018). Estos sensores son la enzima requerida por inositol 1α (IRE1α,
del inglés inositol-requiring enzyme 1α), la quinasa del RE similar a la proteína quinasa R
(PERK, del inglés PKR-like ER kinase) y el factor de transcripción activador 6. En condiciones
basales, los tres se mantienen inactivos mediante su unión al dominio luminal de
BiP/GRP78(ATF6) (Z. Liu et al., 2023). La acumulación de proteínas mal plegadas interrumpe
esta interacción y permite la activación de IRE1α, PERK y ATF6 con el inicio de sus respectivas
cascadas de señalización (J. He et al., 2024; Meiseles et al., 2025). Aunque los tres brazos se
activan de forma coordinada, presentan cinéticas, efectores y consecuencias funcionales
distintos.
IRE1α: el sensor más conservado evolutivamente
IRE1α es la rama más antigua de la UPR desde el punto de vista evolutivo, conservada desde
levaduras hasta mamíferos (Mori, 2022). Tras su disociación de BiP, IRE1α dimeriza y se trans-
autofosforila, lo que activa su dominio ribonucleasa (RNasa) (Belyy et al., 2022). La actividad
RNasa de IRE1α cataliza un splicing no convencional del ARN mensajero del factor de unión a
la caja X 1 (XBP1, del inglés X-box binding protein 1), mediante la escisión de un intrón de 26
nucleótidos que genera la isoforma empalmada XBP1s (del inglés spliced) (Mukherjee &
Belyy, 2026). XBP1s actúa como factor de transcripción activo que induce la expresión de
pág. 1176
genes involucrados en el plegamiento proteico, la vía ERAD y la expansión de la membrana
del RE. Esta función constituye una respuesta fundamentalmente adaptativa.
IRE1α posee además una segunda actividad con consecuencias proinflamatorias y
potencialmente patológicas. A través del reclutamiento de TRAF2 (del inglés TNF receptor-
associated factor 2) y ASK1, IRE1α activa la cascada de señalización de la quinasa c-Jun N-
terminal (JNK, del inglés c-Jun N-terminal kinase), que contribuye a la apoptosis celular. En el
contexto metabólico, la activación crónica de JNK por IRE1α tiene consecuencias directas
sobre la señalización de insulina, dado que JNK fosforila en serina 307 al sustrato receptor de
insulina 1 (IRS-1, del inglés insulin receptor substrate 1) e inhibe su actividad, estableciendo
así un mecanismo molecular de resistencia a la insulina. La IRE1α activada también puede
degradar selectivamente ARN mensajeros mediante un proceso denominado degradación
dependiente de IRE1α regulada (RIDD, del inglés regulated IRE1-dependent decay), que bajo
estrés crónico amplifica el daño celular al comprometer ARN mensajeros que codifican
proteínas de supervivencia (Luo et al., 2022).
PERK: el regulador global de la traducción
Tras su disociación de BiP, PERK activo fosforila la serina 51 del factor de iniciación eucariótico
2α (eIF2α, del inglés eukaryotic initiation factor 2α). Esta fosforilación suprime de forma
global la traducción dependiente de cap y reduce la carga de nuevas proteínas que ingresan
al lumen del RE. La respuesta es inicialmente adaptativa, ya que al disminuir el flujo de
proteínas nacientes se alivia transitoriamente el estrés del RE (Cai et al., 2024).
La fosforilación de eIF2α tiene también un efecto paradójico, pues favorece selectivamente
la traducción del factor de transcripción activador 4 (ATF4), cuyo ARN mensajero contiene
marcos de lectura abiertos en la región 5' no traducida que solo se traducen eficientemente
cuando eIF2α está fosforilado (Dang et al., 2023). ATF4 induce la expresión de genes
genes involucrados en el plegamiento proteico, la vía ERAD y la expansión de la membrana
del RE. Esta función constituye una respuesta fundamentalmente adaptativa.
IRE1α posee además una segunda actividad con consecuencias proinflamatorias y
potencialmente patológicas. A través del reclutamiento de TRAF2 (del inglés TNF receptor-
associated factor 2) y ASK1, IRE1α activa la cascada de señalización de la quinasa c-Jun N-
terminal (JNK, del inglés c-Jun N-terminal kinase), que contribuye a la apoptosis celular. En el
contexto metabólico, la activación crónica de JNK por IRE1α tiene consecuencias directas
sobre la señalización de insulina, dado que JNK fosforila en serina 307 al sustrato receptor de
insulina 1 (IRS-1, del inglés insulin receptor substrate 1) e inhibe su actividad, estableciendo
así un mecanismo molecular de resistencia a la insulina. La IRE1α activada también puede
degradar selectivamente ARN mensajeros mediante un proceso denominado degradación
dependiente de IRE1α regulada (RIDD, del inglés regulated IRE1-dependent decay), que bajo
estrés crónico amplifica el daño celular al comprometer ARN mensajeros que codifican
proteínas de supervivencia (Luo et al., 2022).
PERK: el regulador global de la traducción
Tras su disociación de BiP, PERK activo fosforila la serina 51 del factor de iniciación eucariótico
2α (eIF2α, del inglés eukaryotic initiation factor 2α). Esta fosforilación suprime de forma
global la traducción dependiente de cap y reduce la carga de nuevas proteínas que ingresan
al lumen del RE. La respuesta es inicialmente adaptativa, ya que al disminuir el flujo de
proteínas nacientes se alivia transitoriamente el estrés del RE (Cai et al., 2024).
La fosforilación de eIF2α tiene también un efecto paradójico, pues favorece selectivamente
la traducción del factor de transcripción activador 4 (ATF4), cuyo ARN mensajero contiene
marcos de lectura abiertos en la región 5' no traducida que solo se traducen eficientemente
cuando eIF2α está fosforilado (Dang et al., 2023). ATF4 induce la expresión de genes
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implicados en la respuesta al estrés oxidativo, el metabolismo de aminoácidos y la
transcripción de la proteína homóloga de C/EBP (CHOP, del inglés C/EBP homologous
protein), también denominada DDIT3 o GADD153. CHOP promueve la apoptosis mediante la
regulación al alza de genes proapoptóticos como BIM, TRB3, DR5 y PUMA, y simultáneamente
suprime la expresión de BCL-2, lo que desencadena la muerte celular programada en
respuesta al estrés sostenido del RE. PERK ejerce además una función estructural al facilitar
la transferencia de señales de especies reactivas de oxígeno (ROS, del inglés reactive oxygen
species) entre el RE y la mitocondria, amplificando el daño oxidativo en condiciones de estrés
crónico (S. Lee et al., 2022).
ATF6: el inductor transcripcional de chaperonas
ATF6 es una proteína transmembrana de tipo II que, a diferencia de IRE1α y PERK, no requiere
oligomerización ni actividad enzimática intrínseca para señalizar (Y. Lei et al., 2024; Y. Wang
et al., 2000). Bajo condiciones de estrés del RE, ATF6 se transloca desde el RE hacia el aparato
de Golgi, donde las proteasas de sitio 1 y sitio 2 (S1P y S2P) procesan su segmento amino
terminal citosólico. Este procesamiento genera un fragmento citosólico transcripcionalmente
activo denominado ATF6n (X. Chen et al., 2002; Y. Lei et al., 2024). ATF6n se transloca al
núcleo y activa la transcripción de chaperonas del RE, fundamentalmente BiP/GRP78, GRP94
y calreticulina, así como componentes de la maquinaria ERAD, favoreciendo la recuperación
de la capacidad de plegamiento (X. Chen et al., 2002).
La rama ATF6 induce además la transcripción del ARN mensajero de XBP1 no empalmado,
que constituye el sustrato sobre el cual actúa posteriormente la actividad RNasa de IRE1α
para generar XBP1s. De este modo, ATF6 amplifica el potencial de respuesta del brazo IRE1α.
Esta interdependencia entre los tres brazos ilustra que la UPR no opera como un conjunto de
implicados en la respuesta al estrés oxidativo, el metabolismo de aminoácidos y la
transcripción de la proteína homóloga de C/EBP (CHOP, del inglés C/EBP homologous
protein), también denominada DDIT3 o GADD153. CHOP promueve la apoptosis mediante la
regulación al alza de genes proapoptóticos como BIM, TRB3, DR5 y PUMA, y simultáneamente
suprime la expresión de BCL-2, lo que desencadena la muerte celular programada en
respuesta al estrés sostenido del RE. PERK ejerce además una función estructural al facilitar
la transferencia de señales de especies reactivas de oxígeno (ROS, del inglés reactive oxygen
species) entre el RE y la mitocondria, amplificando el daño oxidativo en condiciones de estrés
crónico (S. Lee et al., 2022).
ATF6: el inductor transcripcional de chaperonas
ATF6 es una proteína transmembrana de tipo II que, a diferencia de IRE1α y PERK, no requiere
oligomerización ni actividad enzimática intrínseca para señalizar (Y. Lei et al., 2024; Y. Wang
et al., 2000). Bajo condiciones de estrés del RE, ATF6 se transloca desde el RE hacia el aparato
de Golgi, donde las proteasas de sitio 1 y sitio 2 (S1P y S2P) procesan su segmento amino
terminal citosólico. Este procesamiento genera un fragmento citosólico transcripcionalmente
activo denominado ATF6n (X. Chen et al., 2002; Y. Lei et al., 2024). ATF6n se transloca al
núcleo y activa la transcripción de chaperonas del RE, fundamentalmente BiP/GRP78, GRP94
y calreticulina, así como componentes de la maquinaria ERAD, favoreciendo la recuperación
de la capacidad de plegamiento (X. Chen et al., 2002).
La rama ATF6 induce además la transcripción del ARN mensajero de XBP1 no empalmado,
que constituye el sustrato sobre el cual actúa posteriormente la actividad RNasa de IRE1α
para generar XBP1s. De este modo, ATF6 amplifica el potencial de respuesta del brazo IRE1α.
Esta interdependencia entre los tres brazos ilustra que la UPR no opera como un conjunto de